На чинот на официјалното основање на оваа врвна македонска научна и образовна институција му претходеше период од 150 години, исполнет со силен развој на хуманистичките научни дисциплини: лингвистика, книжевност, хисториографија, етнологија и фолклорни студии. Следствено на ова, доаѓа и напредок во технолошките, природните и општествените науки како и уметностите, особено поезија, музика, фрескосликарство и архитектура. Бројни македонски интелектуалци допринесуваат за развојот на македонската култура во 19-тиот и 20-тиот век. Оттука постои континуитет во македонската културна историја претставена преку серија на големи културни достигнувања кои водат кон основањето на Македонската академија на науките и уметностите.

Охридската книжевна школа на Св. Климент и Наум на крајот од 9-ти и почетокот на 10-ти век поставува основа за плодни книжевни, академски, образовни и уметнички активности во Македонија. Оваа област го гледа раѓањето на првата словенска азбука која се шири низ целиот словенски свет. Таа е домот на цивилизацијата на македонските Словени со високи естетски вредности во книжевноста, визуелните уметности, музиката и архитектурата.

По Кримската војна (1853-56), кога условите во европска Турција се погодни за послободно изразување на аспирациите, започнува македонското обновување (македонската преродба) под водство на докажани македонски просветители, лингвисти, писатели и собирачи на фолклорна литература.

Во средината на 19-ти век архимандритот Партенијa Зографски (роден Галичник 1818, починал Константинопол 1876), образован во Солун, Атина, Киев, Москва и Ст. Петерсбург, објавува два учебника „на македонски дијалект“, Кратка Свяшенна история на Ветхо-и-Новозаветна-та Цьрковь (Кратка возвишена историја на Стариот и Новиот Завет на црквата) во 1857 година и Началное учение за дъца (Прирачник за образование за деца) во 1858 година. Тој ја објавува и Кратка славянска грамматика (Кратка словенска граматика) во 1859 година. Со проучување на принципите на креирање на литературен јазик и посебно на граматичката структура од западниот македонски дијалект (Пьрва часть на Грамматиката за членобьите (Прв дел од граматиката на членовите, во 1857), Партениј Зографски ги поставува темелите на модерната македонска филологија.

 Димитрија Миладинов (роден Струга 1810, починал Костантинопол 1862) е еминентен побудник на словенската свест во Македонија во средината на 19ти век, придонесувајќи со претставување на мајчиниот јазик и словенската азбука во школите во Македонија. Тој е првиот македонски собирач на фолклорна литература и водечки уредник на поетската антологијата, која неговиот брат Константин ја објавува во Загреб (1861).

Константин Миладинов (роден Струга 1830, починал Константинопол 1862), најзначаен претставник ма македонската поезија во 19-ти век, брат е на еден од големите умови од македонската обнова, Димитар Миладинов. По неговите студии во Атина, студира Словенска филологија на Московскиот универзитет. Освен томовите со поезија, тој зад себе остава и ненадмината антологија на македонската фолклорна поезија (1861) која ја собира и уредува со неговиот брат.

Рајко Жинзифов (роден Велес 1839, починал Москва, 1877) е автор на најобемниот поетски опус на роден јазик во 19-ти век и плоден публицист и преведувач.

Григор Прличев (роден Охрид 1830, починал Охрид 1893) е највпечатливиот и најталентираниот претставник на македонската литература во 19-ти век и водечката фигура помеѓу македонските интелектуалци во периодот кој ги вклучува Константин и Андреја Петкович, Рајко Жинзифов, Јордан Хаџи Константинов – Џинот, Ѓорѓи Динката и други. Славата на Прличев следи по објавувањето на неговите долги поеми со изворни теми Сердароти Скендербег, со Автобиографијата која е уникатно прозно дело, како и со неговите преводи на Илијада иОдисеја на Хомер. Бидејќи пишува на три јазика, станува славен во македонската, грчката и бугарската литература.

Андреја Дамјанов (роден Папрадиште 1813, починал Велес 1878) е еден од најеминентните балкански ѕидари. Од неговите раци се произлезени над 40 градби, повеќето од нив цркви: „Св. Пантелејмон“ во Велес (1840), „Св. Богородица“ во штипско Ново Село (1850), „Св. Никола“ во Куманово (1851), како и црквата во манастирот „Св. Јоаким Осоговски“, близу Крива Паланка (1845). Надвор од Македонија, гради цркви во Ниш, Нова Црква, Мостар, Сараево и други.

Ѓорѓија М. Пулевски (роден Галичник 1817, починал Софија 1895) создава повеќе дела кои обележуваат значајно поглавје од македонската историја. Ја објавува првата стихозбирка на македонски јазик нареченаМакедонска песнарка (I и II, 1879) и првата одделно објавена долга револуционерна поема, Самовила Македонска (1878). Тој е балкански полиглот од редок калибар, писател на учебници, лексикограф кој создава Речникь оть четири језика (Речник на четири јазика, 1873) и Речникь оть три језика (Речник на три јазика, 1875). Пулевски е исто и автор на првата печатена граматика на македонскиот јазик, (Слогница речовска  1880) како и на првата Славјанско-македонска општа историја  на македонски јазик (завршена во 1892).

Марко К. Цепенков (роден Прилеп 1829, починал Софија 1920) е собирач на етнографски, фолклорни и филолошки записи – Македонски народни умотворби том I-X (објавени заедно во 1979). Освен со својата работа во областите на поезијата, прозата и драмата, допринесува како собирач на македонската фолклорна литература во втората половина на 19-тиот и почетокот на 20-тиот век.

Кузман Шапкарев (роден Охрид 1834, починал Софија 1908) бил учител, еден од првите писатели на македонски учебници и еден од најзначајните собирачи и издавачи на македонска фолклорна литература, етнографер и значајна фигура од македонската преродба.

Атанас Бадев (роден Прилеп 1860, починал Софија 1908) е македонски композитор и учител по музика. Студира музика во Москва и Ст. Петерсбург, а професори му биле М. Балакирјев и Н. Римски-Корсаков. Бадев е еден од првите македонски композитори со формално музичко образование. Освен неговите хорски адаптации на македонски народни песни, како и детски песни, Бадев ги компонира и Литургијата според Свети Јован Златоуст(прв пат објавена во Лајпциг, 1898). Оваа литургија е една од најзначајните јужнословенски дела од крајот на 19ти век.

Војдан Чернодрински (роден Селце 1875, починал Софија 1951) е еден од најзначајните македонски драмски писатели ред почетокот на Втората светска војна и бил основач на современиот македонски театар, автор на двете најпопуларни драми од тој период: Македонска крвава свадба (1900) и првата македонска драма во стихови Срешта (Средба, 1903). Тој е основач и водач на Македонски зговор – драмски кружок од 1894 година и на првата македонска драмска група Скрб и утеха (1901).

Во историјата на македонската наука и уметност посебно место и значење имаат бројните научни, академски и книжевни друштва основани и во Македонија и во странство. Тука треба да се споменат: Младата македонска книжевна дружина (1890-1892) со нивниот весник Лоза, под чие покровителство биле активни бројни македонски интелектуалци; ученичката дружина Вардар во Белград (1893-1894) кое довело до првата средба меѓу најголемите македонски дејци во тоа време – Крсте Мисирков и Димитрија Чуповски; Македонскиот клуб со читалиште во Белград, кој го објавил Балкански гласник (1902) и ги поставил темелите на Новото Движење.

Сепак, најзначајно друштво во овој период е Македонското научно – литературно другарство основано во Ст. Петерсбург на 28-ми октомври 1902, под претседателство Димитрија Чуповски. Тоа се проширува и воспоставува свои ограноци во Софија (1903), Одеса (1905), Битола и Солун (1910-1913). Како дел од бројните академски и книжевни активности и со јасно дефинирана македонска национална агенда, друштвото го прокламира македонскиот јазик како свој официјален јазик во член 12 од Уставот прифатен на 16-ти декември 1903; ја објавува првата книга на современ македонски литературен јазик – За Македонцките работи во 1903; го издава Вардар – првиот научен журнал во современа Македонија; ја создава првата Карта на Македонија (1903). Згора на ова, објавува и историски записи и други официјални документи со јасна македонска национална идеологија и програма за ослободување и зачувување на територијалниот интегритет на Македонија (1913-1915); го публикува македонскиот журнал во Русија Македонскiŭ голоцъ  (Македонски глас) (1913-1914); го изработува македонското знаме  (1914) и ја подготвува и објавува Програмата за Демократска и Федеративна Балканска Република (1917).

Поради овие причини, ова литературно дрштво, со неговата богата книжевна и национална културна активност, може да се смета за фундаментот на Македонската академија на науки и уметности. Двете водечки фигури кои работеле како дел од друштвото во Ст. Петерсбург се Димитрија Чуповски и Крсте Мисирков.

Димитрија Чуповски (роден Папрадиште 1878, починал Ленинград 1940) е еден од основачите на Друштвото и негов претседател (1902-1917). Тој е автор на голем број статии и официјални документи објавени во печатен весник на Македонската колонија и организатор на неколку македонски национални асоцијации, а воедно се потпишува како автор и на стихови на руски и на македонски јазик. Го создава првиот македонско-руски речник, и работи на македонската граматика и на енциклопедискиот монограф за Македонија и Македонците.

Крсте П. Мисирков (роден Постол 1874, починал Софија 1926) е еден од најпроминентните македонско-словенски учители, лингвисти и фолклористи, историчар од европски калибар, идеолог на македонското народноослободителнодвижење. Тој е автор на За Македонцките работи (1903) која е од фундаментална важност за развојот на современиот македонски литературен јазик. Се промовира и како автор и издавач на весникотВардар (1905).

По крајот на Првата светска војна, активности споредливи со оние на претходно споменатите друштва биле извршувани од книжевното и образовно друштво Вардар со канцеларии во Загреб, Белград и Скопје (1935-1938), публицистичкиот кружок Нација и култура во Софија (1937-1938) и најважното, Македонскиот литературен кружок (1936-1942), предводен од Никола Јонков Вапцаров.

Кочо Рацин (роден Велес 1908, починал Лопушник 1943) е поет со високи достигнувања, писател на проза, критичар и активна национална фигура. Се смета за најеминентниот македонски интелектуалец во периодот помеѓу двете светски војни. Неговата збирка поеми Бели мугри  објавена во Самобор (1939), е една од најважните поетски дела во модерната македонска литература. УНЕСКО му одава почит на Рацин со тоа што еден том од неговата работа е ојавен како дел од Еминентните личности на културата  (Éminentes personalités de la culture slave, UNESCO, Париз, 1986).

Во периодот помеѓу двете светски војни, поетската работа на Кочо Рацин, Венко Марковски, Коле Неделковски и Волче Наумчевски, како и драмите на Војдан Чернодрински, Никола Киров – Мајски, Васил Иљоски, Ристо Крле и Антон Панов ги поставуваат темелите на новата македонската книжевност. Во исто време Никола Мартиноски, Лазар Личеноски, Димитар Аврамовски – Пандилов, Вангел Коџоман, Томо Владимирски и Димо Тодоровски стануваат пионери на современите визуелни уметности во Македонија додека композиторите Живко Фирфов, Стефан Гајдов, Трајко Прокопиев и Тодор Скаловски се водечки фигури во промоцијата на современата македонска музичка уметност.

Исто така, во периодот меѓу двете светски војни, македонските научници Сотир Томовски, Петар Серафимов, Кирил Жерновски даваат придонес во полето на техничките науки; Михаило Д. Петрушевски, Харалампие Поленаковиќ и Ѓорѓи Шоптрајанов придонесуваат во полето на филологијата; Димитар Арсов и Харалампие Манчев го развиваат полето на медицината; Лазар Бабамов работи во полето на земјоделството; Тодор Мировски, Борислав Богоев, Лазар Соколов и Борис Арсов го развиваат правото и економијата.

Во основањето на Академијата, исклучително значајна улога имаат Универзитетот „Св. Кирил и Методиј“, основан со почетокот на работата на првата факултетска институцуја – Филозофскиот факултет (1946), како и самостојните научноистражувачки институти во Македонија, од кои истакнати професори и научници се избрани за членови на МАНУ.

Значајните дела на македонските филолози, етнографи, историографи, научници кои работат областа на природните и социјалните науки и технологии, писатели, сликари, композитори и вајари, имаат значаен удел во формирањето на Македонската Академија на Науките и Уметностите.